最近,过渡金属 C−C 键活化方面取得的重大进展使得多种碳同位素交换反应得以发展。这些方法基于在选定的过渡金属和标记的一氧化碳或二氧化碳存在下的CC键脱羧羧化反应。
碳和氢同位素在不同的科学领域都有重要的应用,例如药物发现、化学或材料科学。1这些普遍存在的原子的稳定同位素(氘和碳 13)用于合成用于 LC-MS 定量的内标或用于磁共振成像技术的标记代谢物。2另一方面,放射性标记化合物(含有氚 ( 3 H) 或碳 14 ( 14 C))对于研究代谢途径,以及更一般而言,研究物质在吸收、分布、代谢和代谢过程中的体内命运仍然是不可或缺的。排泄(ADME)研究。在过去的十年中,氢同位素交换 (HIE) 3领域取得了重要突破,它可以被视为最基本的 C−H 功能化过程(方案 1)。在各种用于选择性 C−H 官能化的催化剂的引人注目的发展的推动下,这一研究领域取得了进展,现在可以直接获得氘代或氚化类似物。使用这种成熟的策略,现在可以在多个位置上进行氢同位素掺入,这是制备 MS 内标的一个基本特征,并且即使对于高度复杂的分子(例如药物)也具有令人印象深刻的选择性。3然而,3 H 标记化合物可能会因酶促反应和/或与周围水的同位素交换而发生不需要的体内代谢降解,从而导致3 H 标记丢失。这解释了对14 C 标记化合物的补充需求。事实上,将14 C 同位素嵌入化合物的结构核心是一种强烈推荐的方法,用于追踪母体分子和随后的代谢物,以阐明它们在体内的命运。然而, 14 C标记分子的制备通常伴随着高昂的合成成本以及大量放射性中间体和废物的产生,需要适当处理。这些缺点是由于可在多步放射合成的早期阶段将其掺入底物的市售14 C 源数量有限所致。4从概念上讲,开发与 HIE 类似的碳同位素方法,即碳同位素交换 (CIE),可能自然会被视为获取13 C- 和14以直接且更可持续的方式标记 C 标记分子。然而,与 C−H 活化技术相比,选择性催化 C−C 键活化工艺的发展引起的关注较少。这种滞后主要是由于与 C−H 键相比,CC−C σ 键具有更高的惰性。尽管如此,在过去三十年中通过氧化加成在过渡金属 C−C 键激活方面取得了重大进展之后,5最近描述了 CIE 的第一个例子。本文讨论了 这些开创性和补充性的方法,这些方法依赖于在选定的过渡金属和标记的一氧化碳(CO)或二氧化碳(CO 2 )存在下进行的CC键脱羧羧化反应(图1)。
CIE 反应由 Gauthier、Baran、Cantat 和 Audisio 小组开发,并提供了制备的14 C 标记化合物的示例。碳 14 同位素掺入的百分比在方括号中以蓝色给出,分离的标记酸的产率在括号中以黑色给出。
2018 年底,报告了一种基于使用已知的双室系统7和标记的 CO 前驱体的程序,原位生成气体并在钯催化下实现 CIE。该工艺适用于以活化酰基氯为起始材料,可以获得大量脂肪族和芳香族标记的化合物,具有良好的同位素结合和产率,甚至对于药物等复杂结构也是如此。此外,对于在羰基的α位具有立体中心的羧酸,可以通过微调实验条件和膦配体的性质来保留对映体纯度。主要限制是酰氯形式的羧酸部分的预活化以及[ 14 C]COgen的使用,[ 14 C]COgen是一种能够在特殊玻璃器皿中产生[ 14 C]CO的反应物。事实上,碳-14 在核反应堆中以碳酸钡 ([ 14 C]BaCO 3 ) 的形式产生,并通常转化为高度稳定的二氧化碳 ([ 14 C]CO 2 )。然后,由[ 14 C]CO 2分三步形成[ 14 C] COgen试剂,增加了合成步骤的数量和产生的放射化学废物的量。尽管如此,它的使用是一种在两室反应器中引入受控量的[ 14 C]CO气体(1.5当量)的安全且精确的方法。
Baran 8及其同事 开发了一种使用更方便的[ 14 C]CO 2气体作为同位素源来生成碳14放射性标记脂肪酸的方法(图1b )。该策略基于在过量[ 14 C]CO 2(5–32 当量)存在下镍介导的活化酸转化。虽然必须在 CIE 反应之前形成N-羟基邻苯二甲酰亚胺氧化还原活性酯,但该过程在室温温和条件下提供了一系列标记的复杂烷基羧酸盐,并具有足够的同位素掺入用于 ADME 研究。
Cantat、Audisio、9和同事还使用 [ 14 C]CO 2气体作为芳香族和杂芳香族羧酸的 CIE 反应的同位素源(图 1 c)。他们报道称,芳香族羧酸盐在铜盐存在下经历热CO 2挤出,随后有机金属中间体与标记气体反应生成相应的14 C标记酸。该CIE程序仅在2小时内用3当量[ 14 C]CO 2对羧酸铯盐进行,但反应温度很高(150℃)。在这一一步过程中成功标记了几种具有生物活性的羧酸,并具有优异的比活性。这些例子清楚地表明了这些 CIE 方法相对于传统多步骤方法的优势。